Terapia Génica

Tema: Terapia Génica en Hipertensión Arterial 
Tipo de terapia génica: In vivo, células somáticas

Gen receptor: AT-1 y ECA

Vector: Adenovirus adeno- asociados

Vía de administración:

Por vía intravenosa o hasta por inhalación y así llega hacia la intimidad de los vasos y de toda la microcirculación y los órganos perfundidos.

Resultados:

Descenso sostenido de la presión arterial de alrededor de 8 a 9 semanas.

Reducir la síntesis de ECA y también para reducir la síntesis de receptores AT1, impiden el desarrollo de hipertrofia ventricular en las ratas hipertensas.

El engrosamiento de la pared de las arterias coronarias en la hipertensión arterial, también ha sido estudiado experimentalmente ante la administración de oligonucleótidos de contrasentido para ECA y para AT-1.

El espesor de la pared coronaria que aumenta en proporción importante en las ratas hipertensas, se muestra reducido con la administración de oligonucleótidos de contrasentido para ECA y muy especialmente para AT-1.

Igualmente se ve influenciado el cociente Neointima/Media, de los vasos coronarios después de una lesión por angioplastía.

Bibliografía:

http://www.fac.org.ar/tcvc/llave/c075/pastelin.PDF

Terapia con Stem Cells

La terapia celular produce un efecto positivo expresado durante el tratamiento de la hipertensión arterial. En pacientes que padecen de la hipertensión arterial primaria de II fase con frecuentes accesos arteriales, se les transplantan las células troncales embrionarias de procedencia ectodérmica y mesenquimal. Al cabo de los 3–5 meses después del transplante todos los pacientes presentan la reducción estable de la presión arterial y disminución de la terapia hipotensiva aproximadamente a un 50%. Con el tiempo la necesidad de realizar una terapia hipotensiva desaparece en un 85% de los pacientes. 

Además se destaca el efecto positivo del tratamiento, acompañado por la desaparición de la cefalea, estabilización y normalización de la tensión arterial, sueño, aumento de las capacidades mentales, elevación de la potencia sexual, incluso mejoramiento del ánimo.

Los estudios experimentales han sugerido que las células madre pueden ejercer efectos beneficiosos en insuficiencia cardiaca por transdiferenciación obteniendo tipos de células cardiacas y proporcionando una fuente de factores parácrinos cardioprotectores.

La elección adecuada del tipo y la vía de entrega de células es de fundamental importancia para que la terapia de células madre de enfermedades cardiovasculares sea un éxito total. Las células madre pueden ser administradas a través de las arterias coronarias, las venas coronarias, venas periféricas o inyección intra infarto. Y el principal de la inyección in situ de MSCs puede reducir con éxito el infarto de miocardio área, aumentar la fracción de eyección y reducir la mortalidad en un modelo animal de infarto de miocardio asociado a hipertensión sistémica. 

Bibliografía:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=In+situ+delivery+of+bone+marrow+cells+and+mesenchymal+stem+cells+improves+cardiovascular+function+in+hypertensive+rats+submitted+to+myocardial+infarction
http://www.sanastemcell.com/es/i/hipertension.html

Transgénicos en la Hipertensión Arterial

Arroz transgénico para la hipertensión arterial

Según un trabajo publicado en la revista Plant Biotechnology Journal, científicos japoneses desarrollaron un arroz genéticamente modificado que produce altos niveles de un inhibidor de la presión arterial, la nicotianamina.  Científicos de la Universidad de Tokio desarrollaron plantas de arroz transgénico que acumulan altos niveles de nicotianamina (NA), un compuesto presente en las plantas que tiene un importante efecto inhibidor de la función de la enzima ECA, clave en la hipertensión debido que hay estudios que demuestran que su inhibición reduce la presión arterial.  Los científicos comprobaron que la actividad inhibitoria de la nicotianamina producida en el arroz transgénico es muy fuerte, aún comparada con los péptidos anti-hipertensivos comerciales. por esta razón el arroz genéticamente modificado con altos niveles de NA podría ser un nuevo alimento funcional con claros beneficios para la salud humana.

Bibliografía:
http://www.argenbio.org/index.php?action=notas&note=4383

http://agriculturers.com/cientificos-japoneses-desarrollan-arroz-transgenico-fortificado-para-reducir-la-presion-arterial/

Ejemplo de recombinación de Ácidos Nucleicos en la naturaleza y un ejemplo de ADN recombinante en HTA

La recombinación genética es un proceso que conlleva a la obtención de un nuevo genotipo a través del intercambio de material genético entre secuencias homólogas de DNA de dos orígenes diferentes. 

En la naturaleza puede observarse recombinación genética tanto en procariotas como en eucariotas, por ejemplo:

En Procariotas

-Transformación (la bacteria acepta y recombina su genoma con ADN libre en el medio)

-Transducción (el ADN donador procede de un virus)

-Conjugación (en este caso el ADN donador lo aporta un plásmido)

En Eucariotas

-Recombinación homóloga (Profase I Meiosis)

-Entrecruzamiento cromosómico (Anafase I Meiosis)

-Recombinación no homóloga (células de mamíferos)

En los vertebrados también hay un tipo de recombinación genética especial en las células B y T del sistema inmune, llamada recombinación V(D)J, que es la responsable de generar la tremenda variabilidad de anticuerpos y de receptores de células T necesaria para la respuesta inmune.

ADN recombinante en HTA

Nesiritide (Natrecor) es un nuevo fármaco a base de BNP humano obtenido por tecnología DNA recombinante, con propiedades de vasodilatación, inotrópicas y de natriuresis. Produce un descenso en la resistencia vascular sistémica, presión arterial sistémica, presión arterial pulmonar media y capilar pulmonar, presión auricular derecha, aumento del volumen latido y gasto cardíaco, sin cambios asociados a la frecuencia, Asimismo, favorece la diuresis, debido a su acción natriurética directa y/o descenso de los niveles de aldosterona.

No necesita de monitorización invasiva y sus efectos más importantes son el alivio rápido de la disnea, el descenso de la presión capilar pulmonar y disminución de las presiones pulmonares a los 15 minutos de su administración endovenosa y no desarrolló tolerancia. Como efectos adversos pueden aparecer hipotensión leve, cefaleas y disfunción renal en individuos susceptibles.

Bibliografía:

http://fbio.uh.cu/sites/genmol/confs/conf5/

http://medmol.es/glosario/recombinacion/

http://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2003/im031g.pdf

http://www.semes.org/revista/vol14_4/149-151.pdf

Pruebas moleculares para Hipertensión Arterial

El diagnóstico puede hacerse con el test de supresión con dexametasona o por la determinación de 18-hidroxicortisol por ELISA, que es más confiable para Aldosteronismo remediable con Glucocorticoides (GRA). La prueba por Southern Blot, permite detectar la presencia de una secuencia de ADN en una mezcla compleja de este ácido nucleico. Para ello, emplea la técnica de electroforesis en gel de agarosa con el fin de separar los fragmentos de ADN de acuerdo a su longitud y, después, una transferencia a una membrana en la cual se efectúa la hibridación de la sonda.

La Southern Blot es sensible y específico para (GRA) y debería realizarse en todo niño o adulto joven con HTA severa o resistente y una historia familiar positiva de HTA de inicio precoz o un accidente hemorrágico prematuro.

Referencia bibliográfica:

http://soched.cl/alertas/comentario.asp?id_resumen=109

PCR - Hipertensión Arterial

1.- Tema: Regiones polimórficas del gen 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ßHSD1) en hipertensión arterial esencial: Posible rol etiopatogénico

2.- Objetivo: Determinar la distribución y prevalencia de CA15, CA19 y INS A83557 en el HDS11B1 gen y correlacionar estos resultados con los parámetros bioquímicos en cortisol /ACTH (HPA) y el eje renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con hipertensión esencial

3.- Muestra: Sangre periférica

4.- Tipo de ácido nucleico: ADN genómico a partir de leucocitos de sangre periférica

5.- Extracción de ADN

 Lisis          ]

Separación    ] Kit comercial DNA-zol

Purificación   ]

6.- Gen amplificado: HSD11B1

7.- PCR- Simple

Desnaturalización Inicial           94 C^o                    2min.

Desnaturalización                   94 C^o                30seg.]

Hibridación                          55C^o                 30seg ]        30 ciclos

Extensión                            72 C^o                30seg.]

Extensión final                      30 C^o                10min.

8.- Enzima de restricción: Xcml
9.- Visualización: EFO (Electroforesis)

Bibliografía: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=s0034-98872008000600003&script=sci_arttext&tlng=en

Prueba de Tamizaje y Confirmatoria de Hipertensión Arterial

La Prueba de Tamizaje: consiste en el uso de una prueba sencilla en una población saludable, para identificar a aquellos individuos que tienen alguna patología, pero que todavía no presentan síntomas. 

En el caso de hipertensión arterial se puede mencionar:

Uso de esfingomanómetro: consiste en la medición de la tensión arterial, la cual se asemeja mucho a la medición intraarterial (coeficiente de correlación = 0.94- 0.98); es decir, es exacta. Sin embargo para garantizar la exactitud de la medición de la tensión arterial en la consulta, es necesario observar una excelente técnica durante su medición.

Prueba confirmatoria:

En el caso de que las cifras de Presión Arterial sean iguales o superiores a 140/90 mmHg, no se debe hacer el diagnóstico de HTA hasta haberlo confirmado en dos o más visitas posteriores. Se debe realizar dos o más lecturas separadas por 2 minutos.

M.A.P.A. Holter de tensión arterial: Prueba diagnóstica que permite el registro de las cifras de tensión arterial de forma continua durante un determinado período de tiempo preestablecido.

Existen otras pruebas para el diagnóstico:

·  Análisis de varios componentes de la orina para detectar enfermedad renal.

·  Exámenes de sangre para detectar niveles de potasio, sodio, colesterol, glucosa, triglicéridos fuera de lo normal.

·  Un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones para determinar una isquemia miocárdica, defectos en la condición o hipertrofia del ventrículo izquierdo. 

Referencia bibliográfica

http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0718-85602010000100012&script=sci_arttext

http://www.uacj.mx/ICB/RedCIB/MaterialesDidacticos/Monografas/Pruebas%20de%20Tamiz.pdf

http://www.isssteags.gob.mx/guias_praticas_medicas/gpc/docs/IMSS-076-08-ER.pdf

http://www.diabetes.unal.edu.co/Guias_de_HIPERTENSION_ARTERIAL.pdf

Alteraciones en la Traducción en Hipertensión Arterial

Hay genes que codifican proteínas necesarias para regular la presión arterial, entre ellos se puede mencionar el gen WNK 1 que participan en el sistema renina-angiotensina. La enzima convertidora de angiotensina I (17q12), genes que codifican para el oxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), factor de necrosis tumoral (TNF–α), interleucina-6 y el receptor de tipo I de la angiotensina II.

El gen SH2B3 codifica una proteína adaptadora de linfocitos; este SNP (polimorfismos de un sólo nucleótido) resultó asociado a presión diastólica, se encuentra en el exón tres y cambia al aminoácido arginina por triptófano (R262W) en la proteína. Debido a este cambio el gen SH2B3 regula negativamente la transducción de señales en células endoteliales, un tipo celular que juega un papel fundamental en la regulación de la presión sanguínea y aterosclerosis. 

Referencia bibliográfica:

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S1405-99402011000300013&script=sci_arttext

Alteraciones en transcripción en la Hipertensión Arterial

Para HTA diastólica, la señal más fuerte fue en el polimorfismo de rs1378942 ubicado en el intrón de CSK (c-src tirosinquinasa) en 15q24. Un cambio de una guanina por adenina en la posición –6 de la región promotora del gen AGT, afecta el promedio de transcripción basal del gen AGT y está asociado en forma significativa con la presencia de hipertensión. La presencia de diferencias en la secuencia en la región central del promotor, altera la afinidad del promotor por factores de transcripción. Específicamente, las variantes genéticas en la posición –20 y –18 podían afectar la actividad transcripcional hasta 2,5 veces.

Referencia bibliográfica:

http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=s0120-56332006000200004&script=sci_arttext

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872010000600016

http://bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol32_1_13/ibi02113.htm

Alteraciones epigenómicas de la Hipertensión Arterial

El código epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas, que a diferencia del inmutable código genético, es dinámico, flexible y modificable dependiendo de cambios químicos, que a su vez son influidos por factores ambientales. Estos mecanismos que silencian o activan genes permiten la "adaptación al entorno", convirtiéndose en uno de los procesos reguladores fundamentales para los seres vivos. Las alteraciones epigenéticas intervienen en numerosas enfermedades; la aterosclerosis, en donde la formación de la placa de ateroma se debe a una dieta rica en grasas y a la existencia de un patrón epigenético de expresión de genes relacionados con el metabolismo de las grasas. La aparente relación entre malnutrición materna, peso bajo de nacimiento y mayor probabilidad de presentar HTA en la edad adulta estaría condicionado por factores epigenéticos. 

Fuente bibliográfica:

http://www.scielo.org.pe/pdf/afm/v71n4/a04v71n4.pdf

http://www.scielo.org.co/pdf/rcca/v20n1/v20n1a6.pdf

Alteraciones en la replicación en Hipertensión Arterial

La hipertensión arterial (HTA) es un transtorno poligenético y multifactorial en la mayoría de los casos (95%). La predisposición genética puede estar latente; al igual que otros factores ambientales, pero debe existir un estímulo que dispara la replicación de los genes hipertensivos, entre los que se mencionan: la ingestión excesiva de sal y el estrés emocional.

La alteración del ADN, implica que en distintas moléculas se producen anomalías y por tanto su función se modifica. Hay varios genes candidatos: gen de renina, genes que codifican la kinina, la kalicreina y las prostaglandinas renales, genes que codifican factores que regulan la homeostasis del calcio y el sodio, la bomba de sodio-potasio, proteína C y el fosfoinositol.

Referencia bibliográfica:

http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864-03002009000100001&script=sci_arttext

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002013000100002

Hipertensión Arterial

Conocida también como tensión arterial alta o elevada, es un trastorno en que los vasos sanguíneos tienen una tensión persistentemente alta que es de de 140/90 mmHg o por encima de este valor la mayoría de las veces. No da síntomas durante mucho tiempo y, si no se trata, puede desencadenar complicaciones severas como un infarto de miocardio, una hemorragia o trombosis cerebral. Se puede controlar llevando un buen estilo de vida evitando el consumo elevado de alcohol, abuso en la ingesta de sodio, consumo de cafeína, estrés emocional, entre otros.

Referencia bibliográfica:

http://www.msal.gov.ar/ent/index.php/informacion-para-ciudadanos/hipertension-arterial

http://www.who.int/features/qa/82/es/

             https://www.youtube.com/watch?v=IjdiNiWZECw

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